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仿制藥洗牌在即：如何提高BE成功率？戰略投資警惕哪些風險

　　“現在的情況是，很多原研廠家出于技術保密的考慮，會隱藏最具區分力的內控方法，公開的質量標準多是采用高轉速或高濃度表面活性劑，或高溶解性介質等沒有區分力的溶出度試驗條件獲得，這樣的溶出方法無法體現制劑內在品質的差異，即缺乏區分力。”4月8日，深圳科興科學園會議中心，一場由CHBD和正中醫藥聯合主辦的“一致性評價形勢下的BD（業務拓展）機會和風險”研討會上，上海麥步醫藥科技有限公司總裁廖文勝博士就如何開展一致性評價道出了產業困惑。

　　目前，292個品種的一致性評價工作全線啟動。除大部分基藥品種，還包括部分非基藥品種及腸溶片劑、緩釋膠囊等特殊劑型，考慮到許多品種最終會放棄評價、生物等效性（BE）豁免及藥學成本波動，仿制藥行業將面臨大洗牌。一致性評價猶如逆水行舟，探尋其內在品質的差異成為眼下業界的痛點。

　　溶出方法須有區分力

　　BE是連接藥學一致和療效一致的橋梁。4月8日，《人體生物等效性試驗豁免指導原則（征求意見稿）》公開掛網征求意見，仿制藥是否豁免BE試驗有了大方向。但記者獲悉，目前只有5%左右的品種不需變更工藝，再者，BE試驗很難一次成功，能否如期通過一致性評價考驗著每個企業。

　　廖文勝表示：“全面展開一致性評價已成為上市藥品的全新標配，但程序和資料都與新報仿制藥幾乎沒有差異，且要求更進一步。因此，其工作量和成本比過去開發一個新項目還要大。”他建議，企業應選擇重點品種優先開展，留足變更工藝、做BE、補充申請、審評排隊的時間。

　　他認為：“為了提高成功率，應先進行體外溶出曲線研究。注意，溶出方法和條件必須有區分力。FDA認可特定藥品具有其體外溶出/釋放曲線，允許不同釋放機理的存在，只要生物等效即可。我認為，通過預BE（申辦者在進行正式的BE研究之前在少數受試者中進行預試驗）建立溶出方法的體內預測力，可不斷調整處方和工藝使溶出行為一致。因此，是否需要改處方和工藝，或者獲得BE豁免將大大加快進度。而對不能豁免BE的項目，提高BE的成功率是關鍵。”

　　原則上，仿制藥需通過BE進行一致性評價，符合BE豁免的品種采用體外溶出度方法。

　　廖文勝建議，“結合預BE獲取體內外相關性的數據，對溶出方法進行修正，使其既有區分力又有體內預測力，通過調整處方和工藝使自制與參比制劑在有區分力和體內預測力的溶出方法中溶出行為一致。預BE是檢驗溶出方法體內預測力的試金石，也是提高BE成功率的有效手段。”

　　 “開展一致性評價，輔料是否符合所用給藥途徑，與制劑性能相關的關鍵特性，特別是對崩解和溶出度影響比較大的輔料加強研究迫在眉睫。如辛伐他汀的輔料歐美日等國的質量檢測標準都不同，雜質和溶出度也不同。”廣州仁恒醫藥研究院副院長賀立澤表示，應加強包括有關物質含量均勻度、批間質量穩定性等方面的研究。

　　盤活存量 優化增量

　　未來幾年，仿制藥進入高質時代后，“盤活存量、優化增量”或許更需要以并購重組方式實現，支持產業升級和結構調整。專家認為，今后對于政策風險明確、參照品易確定的品種，或BE難度較低的注射劑和豁免BE的品種，既可避免工藝不成熟帶來的風險，也不會有BE資源緊張的困惑，因此仿制藥的集中度會越來越高。

　　業界普遍認為，在資金和時間風險成為一致性評價關鍵的背景下，行業內的資源將會加速流動，如技術轉讓、委托開發、聯合開發、成立合資公司等都將是實現品種和模式升級的手段。如正中醫藥一直在積極尋求合適的企業并購標的，引進新特藥物研發項目，然而在一致性評價的政策大潮下，一方面要考慮如何在業內高效進行資源優化配置，一方面也要特別關注新政下的醫藥項目價值走勢及潛在風險。

　　如何把握一致性評價帶來的BD機會和風險？深圳信立泰藥業投資部副總經理段楓認為，并購成功的要素有兩點：一是價值判斷，產品是否與企業營銷資源匹配，即選擇匹配自身營銷團隊的產品。二是估值。以信立泰收購信立坦為例，該項目估值修改7～8次，最后這個國內原創高血壓藥物以3.39億元完成并購。“并購不必在乎一時得失。長遠看，項目是否適合團隊是關鍵，真正能給老板投資信心的是銷售團隊。”

　　正如正中醫藥研發總監何社輝所言：“生物仿制藥的投資也要注意風險，如復旦海泰藥業引進的治療性乙肝疫苗進入Ⅲ期臨床試驗，投資則花了22年。此外，臨床數據核查、未生產品種不予再注冊的風險、藥品生產許可證被吊銷的風險都值得關注。”

　　放大到整個行業來看，華潤三九醫藥股份有限公司藥學研究高級工程師陳周全從中藥的角度坦言：“首先，沒有長期堅持的打算，中藥注射劑不易碰，注射劑是一個好產品，深入研究后是更好滿足臨床需求的第二種選擇。其次是要從經典中掘金，如配方顆粒有值得深耕的理論及未來的政策依據。我認為，能解決臨床的實際問題才是最重要的，新技術、新方法和新工藝等不一定能做出好的中藥新藥，匹配最重要。”